2 % à 30 ans, 4,5 % à 70 ans, comment les mutations gagnent la course dans les testicules

Vous avez eu un enfant après 40 ans, ou vous y pensez sérieusement. Environ 2 % des spermatozoïdes d’un homme de 30 ans portent une mutation pathogène, contre 4,5 % à 70 ans, selon une étude du Wellcome Sanger Institute publiée dans Nature le 8 octobre 2025. L’équipe a séquencé le sperme de 81 hommes britanniques âgés de 24 à 75 ans. L’accumulation lente de fautes de copie n’explique qu’une partie de cet écart. Le reste vient d’une compétition qui se joue à l’intérieur des testicules.

Les cellules souches qui fabriquent les spermatozoïdes se divisent sans relâche, toute la vie durant. Qu’une mutation fasse proliférer l’une d’elles un peu plus vite, et sa descendance prend le pas sur les voisines. Les mêmes clones mutés ont déjà été repérés dans la peau et dans l’œsophage. Dans le testicule, ils repartent avec le spermatozoïde. « Il existe une idée reçue selon laquelle la lignée germinale, parce que son taux de mutation est faible, serait bien protégée », explique Raheleh Rahbari, autrice principale et cheffe de groupe au Wellcome Sanger Institute. « En réalité, la lignée germinale masculine est un environnement dynamique. »

Quarante gènes gagnent la course

Plus de 35 000 mutations codantes de la lignée germinale ont été relevées sur les 81 échantillons, par séquençage en duplex NanoSeq. Quarante gènes ressortent comme soumis à une sélection positive, par activation ou par perte de fonction (Nature, 8 octobre 2025). Trente et un de ces gènes étaient inconnus. La plupart sont associés à des troubles du développement de l’enfant ou à des prédispositions au cancer.

Le compteur de fond tourne à 1,67 mutation par an et par génome haploïde, avec un intervalle de confiance de 1,41 à 1,92. La sélection, elle, fait basculer les proportions : à 70 ans, un spermatozoïde sur vingt-deux est porteur.

Entre le testicule et l’enfant, plusieurs filtres

Une mutation présente dans un spermatozoïde ne devient pas un diagnostic. Beaucoup de ces cellules n’aboutissent jamais à une fécondation. D’autres mènent à un arrêt du développement embryonnaire ou à une fausse couche. Le communiqué du Sanger le dit sans détour : d’autres travaux seront nécessaires pour savoir comment cette charge croissante se traduit en santé des enfants.

Une cellule de séquençage en verre tenue entre deux doigts gantés au-dessus d’une paillasse sombre. — Trente et un des quarante gènes repérés sous sélection positive n’étaient pas connus pour ce mécanisme.

Les auteurs chiffrent à 2 ou 3 fois le risque supplémentaire de mutations pathogènes connues attribuable à la sélection. Chez les hommes de 43 à 74 ans, cela donne 3 à 5 % de spermatozoïdes porteurs d’une mutation pathogène sur l’ensemble de l’exome.

Un second article, publié dans Nature le même jour par Harvard Medical School et le Sanger, prend le problème par l’autre bout. Il traque les mutations déjà transmises, dans l’ADN de 54 715 trios parents-enfant et de 807 162 individus. L’équipe de Vasili Seplyarskiy y mesure une amplification locale du taux de mutation : environ 17 fois sur les gènes à perte de fonction, jusqu’à 500 fois sur les sites de gain de fonction regroupés (Nature, 8 octobre 2025). Un facteur 500 sur quelques positions du génome se traduit, ramené à l’exome entier, par un risque 2 à 3 fois plus élevé. Les deux chiffres mesurent des objets différents.

Deux amplifications publiées le même jour dans Nature, chacune à son échelle.
Ce qui est mesuré	Amplification	Portée
Mutations pathogènes connues dans le sperme (Neville et al.)	2 à 3 fois	3 à 5 % de spermatozoïdes porteurs chez les hommes de 43 à 74 ans
Gènes à perte de fonction (Seplyarskiy et al.)	environ 17 fois	les sites moteurs eux-mêmes
Sites de gain de fonction regroupés (Seplyarskiy et al.)	jusqu’à 500 fois	les sites moteurs eux-mêmes

Ce que ça change pour un père de 40 ans

En France, l’âge moyen des hommes à la naissance de leurs enfants était de 33,1 ans en 2013, contre 30,2 ans pour les mères, un écart d’environ trois ans stable depuis 1946 (Ined). À cet âge, on se tient du côté des 2 %, loin des 4,5 % relevés à 70 ans. L’étude ne fixe aucun seuil d’âge et ne recommande aucun test. Elle décrit une pente, pas une falaise.

Ce qu’elle ouvre, en revanche, c’est un terrain de mesure. Les auteurs espèrent que cartographier ces mutations améliorera l’évaluation du risque reproductif, et permettra d’étudier l’effet du mode de vie et de l’environnement sur ce qui se transmet. D’autres risques prénatals se chiffrent déjà sur des cohortes entières, comme les infections pendant la grossesse.

« Nous nous attendions à trouver des traces de sélection dans le sperme », explique Matthew Neville, premier auteur de l’étude. Ce qui l’a surpris, c’est le nombre de spermatozoïdes porteurs de mutations liées à des maladies graves.

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