40 enfants iraniens doublaient presque l’effet du Prozac chez les jeunes, selon une réanalyse

Le fait

Trois chercheurs ont rouvert le dossier : Richard Lyus, pédopsychiatre à Cambridge, Florian Naudet, de l’université de Rennes, et Martin Plöderl, de l’université médicale Paracelse de Salzbourg. Ils ont repris trois grandes méta-analyses en réseau sur la dépression de l’enfant et de l’adolescent.

Deux, parues dans The Lancet en 2016 et The Lancet Psychiatry en 2020, donnaient à la fluoxétine un effet de 0,51 écart-type face au placebo. La troisième, publiée par Cochrane en 2021, trouvait 0,20. Ses auteurs plaçaient le seuil d’un bénéfice cliniquement perceptible à 5 points sur leur échelle de dépression, soit environ 0,35 selon la réanalyse.

L’écart venait d’un essai que Cochrane n’avait pas retenu. Signé Attari et ses collègues, publié en 2006 dans le Journal of Research in Medical Sciences, il comparait la fluoxétine à un ancien antidépresseur, la nortriptyline, chez 40 enfants. Sans groupe placebo. L’effet rapporté en faveur de la fluoxétine dépasse 4 écarts-types.

Plus de 4 écarts-types, sur 40 enfants. Martin Plöderl, cité par Nature, résume : c’est le genre d’effet qu’on obtient seulement en demandant aux gens s’ils préfèrent le chocolat ou les excréments.

Sans un essai iranien de 40 enfants publié en 2006, l’effet de la fluoxétine face au placebo chez les jeunes déprimés retombe de 0,51 à 0,26 écart-type dans la méta-analyse du Lancet de 2016 (Cochrane Evidence Synthesis and Methods, 1er octobre 2026). Dans celle de 2020, il passe à 0,29. Les trois analyses se rejoignent alors, toutes sous le seuil de 0,35.

Notre regard

Comment 40 enfants pèsent-ils autant ? Par un détour. Une méta-analyse en réseau compare deux traitements même quand aucun essai ne les a mis face à face, en passant par un troisième.

Pensez à trois coureurs. Vous avez chronométré la fluoxétine contre le placebo dans huit essais. Vous avez aussi des courses entre la nortriptyline et le placebo. L’essai iranien ajoute un duel direct fluoxétine contre nortriptyline, gagné avec une avance démesurée. Le modèle doit rendre les trois chronos cohérents entre eux. Il en conclut que la fluoxétine distance aussi le placebo, plus largement que ne le disent les essais directs.

La réanalyse décrit exactement ce mécanisme : une boucle fluoxétine, placebo, nortriptyline « incohérente », que les auteurs des méta-analyses du Lancet avaient repérée sans pouvoir l’expliquer. L’analyse de 2016 réunissait 34 études, dont 8 comparaient fluoxétine et placebo. Celle de 2020 en comptait 71, dont 9. Un seul essai, qui ne contenait même pas de placebo, suffisait à presque doubler l’effet estimé (0,51 contre 0,26, un rapport de 1,96).

« Les comités de recommandation devraient réexaminer leurs recommandations, prendre acte des données que nous avons clarifiées et refaire leur pesée pour savoir si l’usage peut encore se justifier. »

Richard Lyus, pédopsychiatre à Cambridge, coauteur de la réanalyse (propos rapportés par Nature, traduits)

La nuance

Andrea Cipriani, de l’université d’Oxford, a cosigné les méta-analyses de 2016 et 2020. Il reconnaît auprès de Nature que les données de l’essai posaient problème. Il explique qu’aucun protocole de détection des essais peu fiables ne permettait alors de justifier son exclusion. Son équipe avait signalé, en annexe, une confiance « très faible » dans ces résultats.

Les signaux d’alerte sont énumérés par les auteurs de la réanalyse, sans conclusion d’enquête à ce stade : des variations de scores de dépression étonnamment uniformes d’un enfant à l’autre, aucune description de l’accord éthique, aucun autre essai aux résultats comparables. Les auteurs de l’essai de 2006 n’ont pas répondu aux courriels répétés de l’équipe de Florian Naudet, ni à la demande de Nature.

Un effet de 0,26 reste un effet. La fluoxétine fait mieux que le placebo dans toutes les versions de l’analyse. La question porte sur l’ampleur du bénéfice, qui passe sous le seuil où un clinicien le perçoit. Dans un article du Journal of Clinical Epidemiology, Martin Plöderl, Richard Lyus et deux coauteurs montrent aussi que l’efficacité mesurée de la fluoxétine a décliné au fil des essais. Selon eux, des biais comme l’attrait de la nouveauté expliquent une partie de l’écart.

À surveiller

En France, la recommandation de la HAS du 15 décembre 2014 place la psychothérapie en première intention chez l’adolescent déprimé. Elle déconseille de prescrire un antidépresseur dès la consultation où la dépression est repérée. Le médicament se discute après 4 à 8 semaines de psychothérapie sans amélioration, ou devant des signes de gravité. Dans ce cas, « seule la fluoxétine est recommandée », toujours associée à une psychothérapie.

Ce texte est antérieur d’un an et demi à la première méta-analyse du Lancet, parue en juin 2016. Il ne repose donc pas sur elle. Mais la place de la fluoxétine comme premier choix est exactement ce que Richard Lyus demande aux comités de réexaminer.

Pour les familles, la réanalyse ouvre une question à poser au médecin. Un arrêt brutal d’antidépresseur expose à des symptômes de sevrage qu’on peut confondre avec une rechute, d’où l’intérêt d’une baisse par paliers encadrée.

Côté éditeur, MedKnow indique à Nature avoir demandé à la rédaction du Journal of Research in Medical Sciences d’enquêter sur l’essai de 2006. La situation actuelle en Iran retarde la procédure.