Des caractères héréditaires qui contournent les lois de Mendel, et une marque qui surgit de nulle part

Gregor Mendel et ses plants de pois, tout le monde en a entendu parler au lycée. Les traits des parents se transmettent selon des règles précises : chaque enfant hérite d’une version du gène de chaque parent, les uns dominants sur les autres. Ces lois fondent toute la génétique moderne. Sauf que, depuis quelques décennies, les biologistes savent qu’il existe autre chose : l’épigénétique, c’est-à-dire les modifications chimiques qui viennent s’ajouter à l’ADN sans le modifier, et qui peuvent elles aussi se transmettre. Et ces modifications-là ne jouent pas toujours selon les règles de Mendel.

Une équipe de Johns Hopkins et de Texas A&M vient de mesurer l’ampleur de ces écarts. Leur étude publiée le 20 mai dans Nature Genetics a suivi trois générations de souris et examiné des centaines de schémas d’hérédité épigénétique. Verdict : environ 7 % d’entre eux ne respectent pas la logique mendélienne. Et parmi ces cas aberrants, 54 sont véritablement inexplicables : la marque chimique apparaît chez les descendants sans avoir existé chez aucun des deux parents.

La méthylation, ce marqueur chimique qui s’accroche à l’ADN

Pour comprendre ce qui se passe, il faut saisir ce qu’est la méthylation. C’est le processus par lequel de petits groupes chimiques (contenant du carbone et de l’hydrogène) viennent se fixer sur des régions de l’ADN appelées promoteurs, qui servent de boutons marche/arrêt pour les gènes. Une région méthylée, c’est un gène éteint. Cette marque peut être transmise aux cellules filles, et donc aux générations suivantes, sans que la séquence d’ADN elle-même soit modifiée. Voilà ce qu’on appelle l’hérédité épigénétique.

Les chercheurs ont analysé des échantillons de tissu sur 26 souris de première génération, 34 de deuxième génération et 19 de troisième génération, soit 79 animaux au total. Ils ont utilisé une technique de séquençage longue portée, capable de lire des fragments d’ADN allant de 10 000 à plus d’un million de paires de bases, ce qui permet de suivre simultanément les variations génétiques et les marques de méthylation sur les mêmes allèles. Un allèle, pour rappel, c’est l’une des deux versions d’un gène qu’un individu porte (une héritée de chaque parent).

Sur l’ensemble des schémas d’hérédité épigénétique examinés sur les chromosomes non sexuels, 522 cas, soit environ 7 %, ne suivaient pas les attendus mendéliens. Ce qui surprend encore davantage, c’est la catégorie des 54 cas dits « émergents » : dans ces situations, deux souris dépourvues d’une méthylation sur un allèle donné ont produit une descendance qui, elle, portait cette méthylation sur les deux copies de ce même allèle. « La méthylation semblait surgir de nulle part », résument les chercheurs.

La première paramutation chez un mammifère

Le résultat le plus inédit concerne un phénomène appelé paramutation. Une paramutation, c’est quand la marque de méthylation présente sur un allèle se transfère à un autre allèle qui en était dépourvu, comme si l’un contaminait l’autre. Ce phénomène était déjà documenté chez les plantes et chez la mouche du vinaigre (Drosophila), mais il n’avait jamais été observé naturellement chez un mammifère. L’équipe en a trouvé un exemple clair dans un gène nommé Capn11, impliqué dans le bon fonctionnement des spermatozoïdes. Chez l’humain, des anomalies de ce gène sont associées à des troubles de la fertilité masculine.

Ce cas de paramutation a été localisé dans une région de l’ADN liée à un élément répétitif connu pour être sensible aux influences environnementales. Or, les chercheurs rappellent que les marques épigénétiques ont déjà été reliées à des facteurs comme l’alimentation, le stress ou les traumatismes. L’environnement pèse donc peut-être sur l’hérédité par ce biais, non pas en modifiant l’ADN lui-même, mais en imprimant des marques qui se transmettent ensuite de génération en génération.

Les implications pour la recherche médicale sont directes. Jusqu’ici, quand les généticiens étudient le risque d’une maladie héréditaire, ils se concentrent sur la séquence d’ADN et ses variations. Ce travail suggère qu’une partie des traits transmis échappe à cette analyse si l’on ne regarde pas aussi les marques épigénétiques. « Ces résultats devraient convaincre les chercheurs d’intégrer génomique et épigénomique pour avoir une image complète de la façon dont les traits qui produisent des maladies ou des états de santé sont transmis », souligne Kasper Hansen, co-auteur et professeur de biostatistique à Johns Hopkins.

En France, l’enseignement de Mendel reste au coeur des programmes de lycée et de prépa. Cette étude ne l’invalide pas, elle lui ajoute un étage : les lois mendéliennes s’appliquent à la séquence d’ADN, mais la couche chimique qui la recouvre joue selon ses propres règles, plus fluides, plus sensibles au monde extérieur. L’hérédité est peut-être moins gravée dans le marbre qu’on ne l’a longtemps cru.

En bref

Qu’est-ce que l’épigénétique ?
L’épigénétique désigne les modifications chimiques ajoutées à l’ADN (sans en changer la séquence) qui influencent l’activité des gènes. Elles peuvent se transmettre aux générations suivantes.

Qu’est-ce que la méthylation ?
La méthylation, c’est le fait d’ajouter de petits groupes chimiques sur des régions régulatrices de l’ADN pour éteindre ou moduler un gène. C’est l’une des principales marques épigénétiques étudiées.

Qu’est-ce qu’une paramutation ?
Une paramutation, c’est quand la marque épigénétique d’un allèle se transfère à un autre allèle qui en était dépourvu. Ce phénomène, connu chez les plantes, vient d’être observé pour la première fois naturellement chez un mammifère.

Combien de générations de souris ont été étudiées ?
Trois générations, soit 79 souris au total (26 en G1, 34 en G2, 19 en G3), avec analyse simultanée des séquences génétiques et des marques de méthylation.

Quelles maladies humaines cela pourrait-il concerner ?
Le gène Capn11 touché par la paramutation est lié à la fertilité masculine chez l’humain. Plus généralement, ces mécanismes pourraient expliquer certaines maladies héréditaires non attribuables à des mutations classiques de l’ADN.

Article créé en collaboration avec l’IA.