Ritonavir : le médicament anti-VIH que ses propres usines n’ont plus su reproduire

Récit

250 millions de dollars de recettes perdues pour une affaire de cristaux. À l’été 1998, les capsules de Norvir échouent aux tests de dissolution. Une deuxième forme cristalline du ritonavir vient d’apparaître, et elle se dissout beaucoup moins que la première. L’antirétroviral, mis sur le marché en 1996, doit être retiré des pharmacies.

L’apparition de cette forme II n’est pourtant que la moitié de l’histoire. À partir de ce moment, la forme I est devenue impossible à obtenir dans tout laboratoire où la forme II était entrée.

Cinq ou six semaines, et chaque site était touché

La revue de référence sur ces « polymorphes disparus », signée Dejan-Krešimir Bučar, Robert Lancaster et Joel Bernstein dans Angewandte Chemie en 2015, rapporte le témoignage des chimistes d’Abbott : « En quelques semaines, peut-être cinq ou six, chaque endroit où se trouvait le produit a été contaminé par des cristaux de forme II. »

Un germe microscopique suffit. Une fois présent dans un bâtiment, il oriente la cristallisation de tout ce qui passe à sa portée, et la forme d’origine ne revient plus. La revue note que la forme I était devenue « impossible à obtenir dans tout laboratoire où la forme II avait été introduite ». Les équipes ont tenté de repartir dans un environnement neuf, vierge de forme II.

Reste que le médicament, lui, devait continuer d’exister pour des dizaines de milliers de patients.

Le cristal le plus stable prend toute la place

Une même molécule peut s’empiler de plusieurs façons dans un cristal. Chaque empilement est un polymorphe, avec sa température de fusion et sa solubilité propres. Le ritonavir vendu en 1996 reposait sur la forme I. La forme II, elle, est thermodynamiquement plus stable : mieux arrimée, elle se défait moins volontiers, donc elle se dissout moins.

Beaucoup moins, en l’occurrence. Le criblage haut débit publié en 2003 par Morissette et ses collègues le formule sans détour : la forme II était « moins de 50 % aussi soluble que la forme I », d’où le mauvais comportement en dissolution et le retrait des capsules. Un principe actif qui reste solide ne soigne personne.

Ce même travail a passé le ritonavir au crible d’environ 2 000 essais de cristallisation, menés sur à peu près 2 grammes de principe actif. Trois formes inconnues en sont sorties : un polymorphe métastable, un trihydrate et un solvate de formamide. La molécule n’avait pas deux visages, mais cinq.

Ranitidine, paroxétine, rotigotine : la même mécanique

Le ritonavir est le cas d’école, il n’est pas le seul. La revue de 2015 recense plusieurs molécules dont une forme cristalline a cédé la place à une autre, parfois pour des années.

La rotigotine est arrivée bien plus tard, et le dossier réglementaire en garde la trace : le patch Neupro européen était autorisé depuis le 15 février 2006 quand les flocons sont apparus dans le film adhésif.

La molécule de 1998 est passée par vos pharmacies

Retiré du marché en 1998 après l’apparition d’une forme cristalline moins soluble, le ritonavir est aujourd’hui l’un des deux principes actifs du Paxlovid, autorisé dans l’Union européenne depuis le 28 janvier 2022.

Il n’y joue plus le rôle d’antirétroviral. Le dossier européen du Paxlovid précise qu’une faible dose de ritonavir sert à ralentir la dégradation du nirmatrelvir, pour qu’il reste plus longtemps dans l’organisme.

Un médicament n’est jamais tout à fait acquis le jour de son lancement. C’est vrai des formes cristallines, ce l’est aussi des résultats cliniques éclatants obtenus sur de très petits effectifs, comme cette rémission chez six patients.

Le phénomène se voit mieux qu’il ne se raconte : la chaîne Veritasium lui a consacré une vidéo, sous un titre qui ne fait pas dans la nuance.

L’histoire finit plus sobrement qu’elle n’a commencé. Des travaux ultérieurs ont montré que la forme I pouvait de nouveau être cristallisée, en conditions contrôlées, dans des laboratoires pourtant exposés à la forme II. Le cristal n’était pas maudit. Il attendait qu’on apprenne à le refaire.

Article créé en collaboration avec l’IA.